2026年6月18日，由美國國立衛生研究院(NIH)Rémy Bosselut, Ronald N. Germain和Jia Nie教授研究團隊，在國際頂尖期刊Science在線發表題為：CD4+ T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage的論文。研究發現CD4+T細胞來源IL-3促進血管周圍的CD64+CD86+炎癥性巨噬細胞產生TNF，進而破壞腫瘤血管并抑制腫瘤生長。

研究人員利用多重免疫熒光、單細胞轉錄組及組織轉錄組測序等手段發現，CD4?T細胞會誘導血管周圍髓系細胞聚集形成細胞簇；簇內包含經典活化型巨噬細胞(Macrophages)，該類細胞可響應T細胞分泌的IL-3并產生 TNF。TNF 會造成瘤內血管內皮損傷、阻斷腫瘤血流供應，進而引發局部腫瘤細胞壞死。總之，CD4+T細胞（IL-3）和巨噬細胞（TNF）軸揭示了T細胞的抑瘤功能可不依賴腫瘤細胞遞呈抗原，為開發新型免疫治療手段提供了新思路，可與當前以抗原受體介導T細胞 - 腫瘤細胞直接相互作用為核心的療法形成互補。

論文截圖

在慢性感染過程中，CD4?T 細胞是維持免疫穩態與組織穩態的關鍵效應細胞。除調控 CD8?T 細胞、自然殺傷（NK）細胞的細胞毒作用外，CD4?T 細胞還可分泌多種細胞因子作用于各類非免疫組織細胞（如肌細胞、血管內皮細胞），在控制組織損傷、促進組織修復中發揮重要作用。已有多項研究證實腫瘤組織中存在 CD4?T 細胞。盡管 CD4?T 細胞展現出良好的治療潛力，但該類細胞同樣會參與塑造并維持腫瘤微環境的特征，進而持續促進腫瘤增殖、誘導腫瘤產生免疫治療耐藥性。

既往研究已證實，CD4?T 細胞可通過多種機制實現腫瘤抑制，包括直接殺傷表達主要組織相容性復合體 II 類分子（MHC II）的腫瘤細胞、增強 CD8?T 細胞或自然殺傷（NK）細胞的細胞毒活性，亦或重塑瘤內脈管系統（細胞因子 IL-4 可介導該過程）。鑒于 CD4?T 細胞能夠調控多種非免疫細胞的功能與狀態，研究人員推測其還存在其他抗腫瘤效應，并著手開展實驗以挖掘該類全新功能。

本研究構建一套可對三大組分獨立進行基因修飾的實驗體系開展探究：

1.抗原性腫瘤細胞系 —— 結腸腺癌細胞 MC38，經改造后表達淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）糖蛋白（GP），作為強效模型腫瘤抗原。

2.同基因 H-2b 品系小鼠宿主。

3.Smarta TCR 轉基因小鼠來源的 CD4?T 細胞，該細胞特異性識別與 MHC II 類分子 I-Ab 結合的 LCMV gp66 肽段（對應 GP 蛋白第 66–80 位氨基酸殘基）。

該細胞系模型具備易于調控的腫瘤生長動力學特征，非常適用于機制探究、成像分析與轉錄組研究。向野生型 C57BL/6（B6）小鼠注射改造后的 MC38-GP 細胞，小鼠體內可產生 CD4?T 細胞應答，該應答可通過結合 gp66 肽段的 I-Ab 四聚體進行示蹤。B6 小鼠體內產生的內源性 CD4?T 應答僅能輕微延緩腫瘤生長（附圖 S1A）；而在缺失 T、B 細胞的 Rag1?/?小鼠中，MC38 與 MC38-GP 腫瘤生長速率無明顯差異（附圖 S1B）。該結果說明，B6 小鼠中 MC38-GP 腫瘤生長放緩，源于適應性免疫應答，而非 GP 改造使腫瘤自身成瘤能力下降，或是機體針對 GP 陽性腫瘤細胞的固有免疫應答增強。

附圖S1.CD4?T 細胞針對 MC38-GP 腫瘤應答的遺傳學分析。

過繼回輸 Smarta CD4?T 細胞可顯著增強 B6 小鼠體內的腫瘤抑制效果（圖 1A），證明 gp66 可作為 CD4?T 細胞發揮抗腫瘤作用的靶標。在雙側脅部分別接種 MC38、MC38-GP 細胞的小鼠體內，Smarta 細胞僅能抑制 MC38-GP 腫瘤生長，對 MC38 腫瘤無作用（附圖 S1C）。這表明腫瘤抑制效應具備抗原特異性，且僅在表達 GP 抗原的腫瘤所在腫瘤微環境內局部發揮作用（順式作用）。將 Smarta 細胞回輸至 Rag1?/?小鼠仍可實現腫瘤抑制（附圖 S1D），證明該抑瘤過程無需其他 T 細胞亞群或 B 細胞參與。此外，Smarta 細胞同樣能夠抑制經 GP 改造的 Pan02 胰腺腫瘤細胞、PyMT 乳腺腫瘤細胞形成的腫瘤，說明該抗腫瘤效應并不僅限于 MC38-GP 細胞模型（附圖 S1E）。

隨后研究人員探究 Smarta 細胞抑制 MC38-GP 腫瘤是否依賴直接殺傷腫瘤細胞。在雙側脅部分別接種 MC38、MC38-GP 細胞的 Rag1?/?小鼠中，回輸等量 Smarta 細胞（后續所有實驗均采用 10?個細胞）僅能抑制 MC38-GP 腫瘤，無法抑制 MC38 腫瘤（圖 1B）；兩類腫瘤及其引流淋巴結中 Smarta 細胞浸潤數量相近（附圖 S1F），該現象與 B6 小鼠中的實驗結果一致（附圖 S1C），證明腫瘤抑制依賴腫瘤局部的抗原識別。

為明確該過程是否需要 T 細胞直接識別腫瘤細胞表面由 MHC II 遞呈的 gp66:I-Ab 抗原復合物，研究人員利用 CRISPR-Cas9 基因編輯敲除 MC38-GP 細胞中編碼 I-Ab α 鏈的 H2-Aa 基因。瞬時轉染 MHC II 反式激活因子 CIITA（該分子可誘導 MHC II 陰性細胞表達 MHC II 分子）驗證編輯克隆 C10（若無特殊說明，后續實驗均使用該細胞株）的敲除效率（附圖 S1G）。過繼回輸 Smarta 細胞后，對 MHC II 正常表達的 MC38-GP 腫瘤與 MHC II 缺陷型 C10 腫瘤的抑制程度相當（圖 1C）。由此可見，盡管腫瘤局部必須表達抗原才能實現生長抑制（圖 1B、附圖 S1C），但并不需要 Smarta T 細胞直接識別腫瘤細胞自身 MHC II 分子遞呈的抗原。

最后，研究人員在 Rag2-Il2rg 雙基因敲除小鼠中驗證該抑瘤效應（圖 1D）。該小鼠除淋巴細胞外，同時缺失 NK 細胞與固有淋巴細胞；實驗結果證實，僅依靠 CD4? Smarta T 細胞即可完成腫瘤抑制，無需其他任何淋巴細胞參與。

圖1.CD4?T 細胞抑制腫瘤生長并誘導血管周圍髓系細胞聚集。

引言

腫瘤細胞通常會合成一類與正常細胞表達產物存在差異的分子（即抗原），可被適應性免疫系統識別。目前絕大多數癌癥免疫治療手段，包括免疫檢查點阻斷療法與細胞治療，均利用淋巴細胞直接殺傷腫瘤細胞的能力；這類腫瘤細胞會特異性表達抗原靶點，并將抗原呈遞至細胞表面。腫瘤可通過兩種方式逃避免疫清除：一是阻礙淋巴細胞浸潤至腫瘤細胞周邊，二是原本占比極低、不表達或不呈遞抗原的腫瘤變異株發生選擇性存活。不同于直接靶向腫瘤細胞、轉而靶向腫瘤基質的互補型療法，有望突破上述治療瓶頸。

思路

CD4?T 細胞是免疫應答與組織穩態的核心調控細胞。該細胞可分泌可溶性介質、表達膜結合型信號分子，調控其他免疫細胞及非免疫組織細胞的分化與功能，具備多重生物學效應。人體腫瘤組織中普遍浸潤 CD4?T 細胞，早期臨床研究已證實其具備抗腫瘤治療潛力。但因其功能具有兩面性，CD4?T 細胞既可以抑制、也能夠促進腫瘤進展。CD4?T 細胞識別的抗原（含腫瘤特異性抗原），主要由具備吞噬功能的專職非腫瘤抗原呈遞細胞完成呈遞。據此研究人員提出假設：CD4?T 細胞可通過靶向腫瘤基質發揮間接抗腫瘤作用，并開展實驗探究其內在分子機制。

結果

本研究構建小鼠實驗體系，可分別對腫瘤細胞、腫瘤特異性 CD4?T 細胞與宿主組織進行獨立基因編輯，從而單獨解析各組分的生物學功能。

基于多種獨立動物模型，研究人員證實 CD4?T 細胞能夠抑制表達對應靶抗原的腫瘤生長。該抑瘤效應無需腫瘤細胞自身完成抗原呈遞，也不依賴其他淋巴細胞亞群參與；其核心過程為招募單核細胞來源巨噬細胞浸潤至腫瘤組織，并將巨噬細胞重編程為促炎表型。

結合多重組織熒光成像、單細胞轉錄組與組織空間轉錄組技術，研究人員發現 CD4?T 細胞可誘導髓系細胞在瘤內血管周圍聚集形成細胞團，其中包含大量促炎型巨噬細胞。這類巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子（TNF），而 TNF 是實現腫瘤抑制的必需分子。TNF 并不直接作用于腫瘤細胞，而是損傷瘤內血管結構，造成內皮細胞、周細胞凋亡，組織灌注受阻，最終引發腫瘤組織缺氧與大面積腫瘤細胞死亡。該 CD4?T 細胞 - 巨噬細胞 - TNF 級聯通路的激活依賴 CD4?T 細胞分泌的白介素 - 3（IL-3），而非經典巨噬細胞活化因子干擾素 γ，這與以往報道的 CD4?T 細胞抗腫瘤機制存在明顯區別。對人體腫瘤空間轉錄組數據集分析顯示，人類腫瘤組織內同樣存在 CD4?T 細胞、髓系細胞圍繞血管分布，且對應區域伴隨腫瘤缺氧，提示小鼠中的研究結論同樣適用于人類癌癥。

結論

本研究揭示一種全新的 CD4?T 細胞抑瘤模式：該通路不直接殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤基質發生促炎性重塑、破壞腫瘤脈管系統。該機制拓展了已知的 CD4?T 細胞抗腫瘤功能譜，為開發新型免疫療法提供理論依據，可與當前依托抗原受體直接殺傷腫瘤細胞的治療方案形成互補。

CD4?T 細胞識別腫瘤血管附近的腫瘤抗原，并促進巨噬細胞向血管周圍募集、向促炎表型分化。在這類血管周圍細胞簇中，T 細胞分泌白介素 - 3（IL-3），誘導巨噬細胞（Macrophages）釋放腫瘤壞死因子（TNF）；TNF 破壞血管完整性，造成組織灌注不足、氧氣與營養供給減少，最終引發腫瘤細胞死亡。

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原始文獻

Qiaoshi Lian et al. ,CD4+ T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage. Science392,eads7910(2026).DOI:10.1126/science.ads7910