2026年3月12日，由西班牙國家癌癥研究中心Eva Gonzalez-Suarez教授研究團隊，在國際頂尖期刊Science在線發表題為：Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis的論文。研究發現下丘腦中的小膠質細胞通過 Rank 信號通路調控 GnRH 神經元功能，進而控制整個下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPG 軸）。證實小膠質細胞通過 Rank 信號調控生殖成熟和生育能力。
下丘腦?垂體?性腺軸（HPG 軸）調控青春期發育、性成熟及生育能力。本研究證實，下丘腦小膠質細胞可通過核因子κB受體活化因子（RANK）信號通路調控HPG軸。在小鼠中，全身敲除或特異性敲除小膠質細胞 RANK，會通過改變促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元功能，引發低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。此外，研究人員在低促性腺激素性性腺功能減退癥患者中檢出 RANK 基因罕見變異。研究者檢查了564名先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）患者，其中6人攜帶稀有RANK基因變異，13.1%的患者存在相關致病性變異。
RANK 缺失后的轉錄組分析顯示，正中隆起區域小膠質細胞活化異常、形態發生改變，致使小膠質細胞與 GnRH 神經末梢投射的接觸及吞噬作用減少，同時削弱 GnRH 神經元對吻素（kisspeptin）的應答能力。綜上，本研究表明小膠質細胞可通過 RANK 信號調控 GnRH 神經元功能，該機制對生殖成熟及生育能力具有潛在重要意義。
論文截圖
RANK：核因子 κB 受體活化因子，英文全稱：Receptor Activator of Nuclear Factor?κB。一種細胞膜受體蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族。經典已知功能：調控破骨細胞分化、骨代謝、免疫穩態。本文新發現：下丘腦小膠質細胞表達 RANK，通過 RANK 信號調控GnRH 神經元，進而影響青春期發育、性成熟、生育能力；RANK 突變 / 缺失可導致低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。
GnRH：促性腺激素釋放激素，別名：黃體生成素釋放激素（LHRH），英文全稱：Gonadotropin?Releasing Hormone。由下丘腦GnRH 神經元分泌，是 下丘腦?垂體?性腺軸（HPG 軸） 的核心啟動分子。作用于垂體，促使垂體分泌促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH），進而調控性腺發育、青春期啟動、性成熟、排卵 / 精子生成、生育能力。本文發現：小膠質細胞通過 RANK 信號調節 GnRH 神經元功能；RANK 異常會導致 GnRH 功能受損 → 低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。
引言
大腦通過連接下丘腦、垂體與性腺的激素通訊網絡，調控性成熟、青春期發育及生育能力。下丘腦?垂體?性腺軸功能紊亂會導致青春期延遲或缺失，孕育耽誤。促性腺激素釋放激素（GnRH）是哺乳動物生殖功能的核心調控因子，由下丘腦 GnRH 神經元以脈沖形式分泌；該神經肽于正中隆起處釋放，調控垂體激素分泌與性腺功能。盡管吻素神經元是調控 GnRH 神經元活性的主要因子，但腦內固有免疫細胞 —— 小膠質細胞的作用，目前仍尚不明確。
原理
核因子 κB 受體活化因子（RANK）信號通路在骨骼、免疫系統及乳腺生物學中的作用已得到充分證實。該通路受性激素嚴格調控，且 RANK 基因變異與初潮及絕經時間相關。在大腦中，RANK 主要表達于小膠質細胞，可在神經炎癥過程中調控小膠質細胞功能。鑒于小膠質細胞在塑造神經元環路中的新興作用，本研究探究小膠質細胞內 RANK 信號是否參與調控 GnRH 神經元功能與生育能力。
結果
本研究采用多種互補的基因修飾小鼠模型，發現胚胎期或青春期全身敲除或小膠質細胞特異性敲除Rank基因，會引發嚴重的生殖功能缺陷。這類小鼠表現為循環性激素水平降低、性成熟延遲及不育，與人類罕見生殖疾病 —— 低促性腺激素性性腺功能減退癥的核心表型一致。值得注意的是，我們在該類患者體內檢出 RANK 基因罕見變異，證實 RANK 信號在人類生殖生理中功能保守。
Rank基因敲除后的單細胞轉錄組分析顯示，下丘腦小膠質細胞活化異常，同時伴隨正中隆起區域形態學改變。Rank缺失會降低小膠質細胞吞噬活性，減少小膠質細胞?GnRH 神經元間的相互作用及對 GnRH 神經末梢投射的吞噬，并削弱 GnRH 神經元對吻素刺激的應答能力。
結論
本研究證實，下丘腦小膠質細胞對調控 GnRH 神經元功能及生育能力至關重要。我們發現 RANK 信號通路是維持小膠質細胞正常活化、保障 GnRH 神經元有效功能的關鍵通路。上述結果揭示了小膠質細胞 RANK 信號調控性成熟與生育能力的全新機制。
小膠質細胞 RANK 缺失會改變正中隆起內小膠質細胞的活化狀態與形態，減少 GnRH?小膠質細胞間的接觸，并損害 GnRH 神經元功能。這進而會破壞垂體?性腺軸的功能。Rank缺失時（Rank-）：小膠質細胞活性和形態改變（體積減小、突起減少、胞體增大） → 與GnRH神經末梢接觸減少 → GnRH神經元對kisspeptin響應失靈 → GnRH脈沖減少 → 垂體收不到信號 → 性腺停工 → 發育延遲，孕育影響。
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原始文獻
Alejandro Collado-Sole et al.,Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.Science392,eaeb6999(2026).DOI:10.1126/science.aeb6999
