德國慕尼黑工業大學Stefan Engelhardt團隊?于2023年7月20日發表于《Science》期刊?的研究成果：揭示了?免疫介導的松果體去神經化?是導致?心臟病患者睡眠障礙?的關鍵機制。以下是核心發現的簡明總結：

研究背景

•健康人體的睡眠-覺醒節律由?褪黑素?（melatonin）的晝夜分泌嚴格調控。

•褪黑素由?松果體?（pineal gland）分泌，其活動依賴于來自?頸上神經節?（superior cervical ganglia, SCG）的交感神經支配。

•心臟病患者常伴有?睡眠紊亂?和?褪黑素水平降低?，但機制長期不明。

關鍵機制

1?.慢性心臟病?引發?炎癥性巨噬細胞?在SCG中浸潤增加。

2.巨噬細胞導致?SCG纖維化?和?支配松果體的神經元選擇性丟失?。

3.松果體出現?交感神經去神經化?（軸突密度顯著降低），使?褪黑素分泌減少?。

4.褪黑素節律紊亂進一步破壞?晝夜節律?，引發睡眠障礙。

實驗證據

1.對?7名心臟病患者死后松果體?進行免疫染色，發現?交感神經軸突密度顯著低于健康對照??。

2.在?心衰小鼠模型?（TAC模型）中：

•松果體去神經化、褪黑素水平下降；

•注射?荷蘭Liposoma巨噬細胞抑制劑氯膦酸鹽脂質體?可：

    o 有效清除SCG中巨噬細胞；

    o 預防松果體去神經化；

    o 恢復褪黑素分泌?。

體外實驗中，巨噬細胞和神經元共培養。巨噬細胞介導的神經元死亡取決于共培養神經元的慢性刺激。

圖 S7. (A) 成年小鼠交感神經元與骨髓來源巨噬細胞共培養的實驗策略。(B) 在各自共培養孔中對刺激過的交感神經元（TUBB3）和巨噬細胞（CD68）進行免疫染色，并進行細胞核染色（DAPI），同時展示絲狀體和細胞核追蹤的圖像。比例尺：50 μm（放大倍數：20 μm）。(C) 神經元細胞數（每視野）、軸突長度和分支點的定量分析。(D) 在各自共培養孔中對未處理的交感神經元（TUBB3）和巨噬細胞（CD68）進行免疫染色，并進行細胞核染色（DAPI），同時展示絲狀體和細胞核追蹤的圖像。比例尺：50 μm（放大倍數：20 μm）。(E) 神經元細胞數（每視野）、軸突長度和分支點的定量分析。

隨后我們探討了有害的巨噬細胞-神經元相互作用是否原則上可以在一個特定的離體系統中重新出現，或者是否需要其他類型的細胞來維持這種相互作用。交錯培養交感神經元與促炎（“M1樣"）巨噬細胞，而不是與對照巨噬細胞一起，會抑制神經突生長并引起尼古丁刺激下的交感神經元細胞喪失，但對靜息狀態交感神經元無影響（圖 S7，A 至 E）。使用眼鏡蛇毒素因子（CVF），一種廣譜補體抑制劑，可阻斷巨噬細胞活化，在這一條件下有效地防止了神經元細胞喪失并恢復了神經突生長（圖 S7，B 和 C）。因此，活化的巨噬細胞在交感神經元細胞死亡中起核心作用，而局部抑制巨噬細胞可能被證明具有治療效果。