德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)Stefan Engelhardt團(tuán)隊(duì)?于2023年7月20日發(fā)表于《Science》期刊?的研究成果：揭示了?免疫介導(dǎo)的松果體去神經(jīng)化?是導(dǎo)致?心臟病患者睡眠障礙?的關(guān)鍵機(jī)制。以下是核心發(fā)現(xiàn)的簡明總結(jié)：

研究背景

•健康人體的睡眠-覺醒節(jié)律由?褪黑素?（melatonin）的晝夜分泌嚴(yán)格調(diào)控。

•褪黑素由?松果體?（pineal gland）分泌，其活動依賴于來自?頸上神經(jīng)節(jié)?（superior cervical ganglia, SCG）的交感神經(jīng)支配。

•心臟病患者常伴有?睡眠紊亂?和?褪黑素水平降低?，但機(jī)制長期不明。

關(guān)鍵機(jī)制

1?.慢性心臟病?引發(fā)?炎癥性巨噬細(xì)胞?在SCG中浸潤增加。

2.巨噬細(xì)胞導(dǎo)致?SCG纖維化?和?支配松果體的神經(jīng)元選擇性丟失?。

3.松果體出現(xiàn)?交感神經(jīng)去神經(jīng)化?（軸突密度顯著降低），使?褪黑素分泌減少?。

4.褪黑素節(jié)律紊亂進(jìn)一步破壞?晝夜節(jié)律?，引發(fā)睡眠障礙。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)

1.對?7名心臟病患者死后松果體?進(jìn)行免疫染色，發(fā)現(xiàn)?交感神經(jīng)軸突密度顯著低于健康對照??。

2.在?心衰小鼠模型?（TAC模型）中：

•松果體去神經(jīng)化、褪黑素水平下降；

•注射?荷蘭Liposoma巨噬細(xì)胞抑制劑氯膦酸鹽脂質(zhì)體?可：

    o 有效清除SCG中巨噬細(xì)胞；

    o 預(yù)防松果體去神經(jīng)化；

    o 恢復(fù)褪黑素分泌?。

體外實(shí)驗(yàn)中，巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡取決于共培養(yǎng)神經(jīng)元的慢性刺激。

圖 S7. (A) 成年小鼠交感神經(jīng)元與骨髓來源巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)策略。(B) 在各自共培養(yǎng)孔中對刺激過的交感神經(jīng)元（TUBB3）和巨噬細(xì)胞（CD68）進(jìn)行免疫染色，并進(jìn)行細(xì)胞核染色（DAPI），同時展示絲狀體和細(xì)胞核追蹤的圖像。比例尺：50 μm（放大倍數(shù)：20 μm）。(C) 神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)（每視野）、軸突長度和分支點(diǎn)的定量分析。(D) 在各自共培養(yǎng)孔中對未處理的交感神經(jīng)元（TUBB3）和巨噬細(xì)胞（CD68）進(jìn)行免疫染色，并進(jìn)行細(xì)胞核染色（DAPI），同時展示絲狀體和細(xì)胞核追蹤的圖像。比例尺：50 μm（放大倍數(shù)：20 μm）。(E) 神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)（每視野）、軸突長度和分支點(diǎn)的定量分析。

隨后我們探討了有害的巨噬細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用是否原則上可以在一個特定的離體系統(tǒng)中重新出現(xiàn)，或者是否需要其他類型的細(xì)胞來維持這種相互作用。交錯培養(yǎng)交感神經(jīng)元與促炎（“M1樣"）巨噬細(xì)胞，而不是與對照巨噬細(xì)胞一起，會抑制神經(jīng)突生長并引起尼古丁刺激下的交感神經(jīng)元細(xì)胞喪失，但對靜息狀態(tài)交感神經(jīng)元無影響（圖 S7，A 至 E）。使用眼鏡蛇毒素因子（CVF），一種廣譜補(bǔ)體抑制劑，可阻斷巨噬細(xì)胞活化，在這一條件下有效地防止了神經(jīng)元細(xì)胞喪失并恢復(fù)了神經(jīng)突生長（圖 S7，B 和 C）。因此，活化的巨噬細(xì)胞在交感神經(jīng)元細(xì)胞死亡中起核心作用，而局部抑制巨噬細(xì)胞可能被證明具有治療效果。